PIASKY®（Crovalimab）是由瑞士罗氏公司开发的补体C5抑制剂，用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年（≥12岁）患者。
该生物制剂由罗氏旗下基因泰克公司研发，并于2024年6月获得美国FDA批准上市。
重点要说的是，Crovalimab已经在中国获批上市，且获批时间为2024年2月，是少有的跨国制药公司选择以中国作为全球首发国家的药物。
国内获批的名称为：派圣凯®可伐利单抗。
1、作用机制
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分。通过一系列酶的相互切割和激活，最终在病原微生物或需清除的自身细胞上形成膜攻击复合物（Membrane Attack Complex, MAC），从而导致微生物或细胞的死亡。
补体系统结构
补体系统的关键成分以缩写符号C1至C9表示。
这些成分通过不同的激活路径依次产生，最终在膜表面形成一个直径约10纳米的孔洞。
该孔洞使目标细胞因无法维持渗透压而肿胀破裂。
补体系统3条激活途径
- 经典途径：通过C1与经典途径激活因子（主要是IgM、IgG的抗原-抗体复合物）的结合而激活。反应顺序是：C1，4，2，3，5，6，7，8，9。
- MBL途径，又称凝集素途径：全名甘露糖结合凝集素途径（mannose-binding lectin pathway）。甘露糖结合凝集素在补体激活过程中扮演的角色类似经典途径的C1q，另与MASP1和MASP2（类似C1r和C1s）组成激活补体的复合物，继续进行类似经典途径的反应。
- 旁路途径，又称替代激活途径：起始依赖C3自然水解成C3b，继续进行类似经典途径的反应。
三种途径都通过C5裂解成C5b，C5b则与C6、C7、C8、C9形成膜攻击复合物，在细胞膜上产生孔洞。
PNH是一种获得性造血干细胞基因突变引起的溶血性疾病。PNH患者临床上常反复发生血管内溶血，严重时可出现血红蛋白尿，造成慢性贫血，甚至出现全血细胞减少。
在可伐利单抗上市之前，同样治疗PNH已有两款补体C5抑制剂上市，分别是Alexion公司（2021被AZ收购）的依库珠单抗和雷夫利珠单抗。
依库珠单抗治疗PNH
PNH患者因基因突变导致补体系统异常激活，形成膜攻击复合物（MAC），攻击红细胞，导致溶血。
依库珠单抗通过抑制补体C5，阻断膜攻击复合物的形成，从而减少溶血。
雷夫利珠单抗的作用机制与依库珠单抗相同，均为补体C5抑制剂，区别在于给药周期不同。
对于普通成年PNH患者，依库珠单抗的给药方式为前4周每周一次（qw），之后每两周一次（q2w）。
雷夫利珠单抗则每八周给药一次（q8w），因此可以视为长效版的依库珠单抗。
雷夫利珠单抗长效机制
两款抗体药物的补体C5在细胞内清除过程不同。
依库珠单抗结合补体C5后，内吞进入细胞内，随着pH下降，抗体与C5一起被溶酶体降解。（图A）
雷夫利珠单抗采用再循环抗体技术，结合补体C5内吞进入细胞后，在酸性条件下与新生儿FcRn受体结合，FcRn能保护抗体，不被溶酶体降解，完整的抗体再次离开内皮细胞，循环使用，从而延长了药物半衰期。（图B）
可伐利单抗治疗PNH
可伐利单抗作为一种新型的补体C5抑制剂，其独特的设计使其在体内具有长效作用。其长效机制主要通过以下四个方面实现：
1）高亲和力结合：可伐利单抗通过亲和力成熟（affinity maturation）技术进行了优化，能够在血浆中高效地与补体蛋白C5结合。高亲和力结合确保了可伐利单抗能够有效抑制 C5 的活性，防止其裂解成 C5a 和 C5b，从而抑制补体系统的活化。
2）优先的抗体摄取技术：可伐利单抗的电荷经过特定工程设计，增强了其在体内的摄取和再循环能力。这种设计有利于抗体结合两个 C5 分子后，通过内吞作用进入细胞，并被有效再循环利用，从而提高抗体的使用效率和持久性。
3）酸敏感结合和抗原降解：在内体的酸性环境中，可伐利单抗与 C5 的结合变得不稳定，促使 C5 从可伐利单抗上解离。解离后的 C5 被转运至溶酶体中进行降解，防止其在体内的再度活化。这样的机制确保了 C5 在被抑制后不会重新发挥作用，从而有效控制 PNH 患者的溶血症状。
4）通过 FcRn 工程进行抗体再循环：可伐利单抗通过与新生儿 Fc 受体（FcRn）的优化结合，延缓了其在体内的降解过程。这个机制与雷夫利珠单抗类似。
2、适应症
可伐利单抗在中国以及FDA获批，用于治疗未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年（≥12岁）患者。
3、图像记忆
黑板上的公式代表药物靶点补体C5抑制剂。
上课乏力，代表药物名称可伐利单抗。
睡觉的时候流下地上的血尿，代表药物适应症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。
你记住了么
