Donanemab是由美国礼来公司研发的抗β淀粉样蛋白（Aβ）药物，于2024年7月获美国FDA批准上市（KISUNLA® Donanemab），用于治疗阿尔茨海默病（AD）。
目前Donanemab在国内尚未获批，中文名暂译为多奈尼单抗（音译无出处）。
1、作用机制
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease; AD），俗称老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随时间不断恶化的神经退化性疾病。
传统AD治疗药物
1、胆碱酯酶抑制剂：
依据胆碱能假说，AD患者胆碱能神经传递功能降低。
胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可通过减少乙酰胆碱的水解而增加突触间隙中乙酰胆碱(ACh)的浓度，增加AD患者胆碱能神经传递功能，缓解阿尔茨海默病症状。
常规治疗药物包括：多奈哌齐，加兰他敏，利斯的明等。
2、NMDA谷氨酸受体抑制剂：
与AD患者ACh神经功能低下相反，NMDA受体过度激活在AD中的毒性作用目前已经得到证实。
美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，通过阻断NMDA受体的过度激活，减少谷氨酸诱导的神经毒性，保护神经元，减缓阿尔茨海默病的症状进展。
无论是胆碱酯酶抑制剂，还是NMDA谷氨酸受体抑制剂，目前均仅能缓解症状，不能从根本上逆转AD。
现代AD治疗药物
目前较流行的阿尔茨海默病AD发病机制假说主要包括Tau蛋白假说，β淀粉样蛋白级联假说。
1、β淀粉样蛋白级联假说：
目前最经典的AD发病机制学说，认为β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元胞外过度沉积，在患者大脑皮层形成老年斑，导致病理生理改变。
淀粉样前体蛋白（APP）在人体内合成后，通过β和γ分泌酶的剪切进行代谢。
随着年龄的增长或分泌酶功能异常，APP代谢生成的Aβ增多，导致其在神经元胞外沉积。这一过程经历Aβ42单体、Aβ42寡聚体、Aβ斑块形成，最终形成神经元胞外沉积。
2、Tau蛋白假说：
神经元胞内，Tau蛋白纤维缠结是AD的第二大病理表现。Tau蛋白过度磷酸化导致正常的微管解聚，随后导致细胞出现树突微管丢失，突触功能障碍，直至细胞死亡。
虽然目前还没有上市的Tau蛋白靶向治疗药物，但这种机制是未来阿尔茨海默病治疗的一个重要研究方向。
β淀粉样蛋白为靶点的药物
以β淀粉样蛋白为靶点，目前FDA已经获批的生物制剂有3款：
1、Aducanumab（阿杜卡单抗）
Aducanumab是渤健公司和卫材公司联合开发的，用于治疗AD的药物。由于药物上市后争议不断，卫材公司已退还Aducanumab的权益，集中资源研发另一个AD药物Lecanemab（仑卡奈单抗）。
Aducanumab的临床实验主要终点选取了 β 淀粉样蛋白降低的替代终点，而非认知功能提高的“硬终点”，并且替代终点的效果也不理想。
2020年FDA召开专家咨询委员会讨论Aducanumab的上市请求，10人专家组8人反对，2人弃权。但是FDA力排众议，与2021年批准该药上市(ADUHELM® aducanumab)。
2、Lecanemab（仑卡奈单抗）
卫材公司放弃Aducanumab后，将主要精力放在了Lecanemab上。
该药物在一项为期18个月的安慰剂对照III期临床研究（Clarity AD）中，主要研究终点为临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）较基线变化。研究结果达到显著统计学差异（P<0.001），相较于安慰剂组，Lecanemab治疗组的认知衰退幅度减缓了27%。
基于以上硬终点数据，FDA于2023年1月批准Lecanemab上市（LEQEMBI® lecanemab）。
2024年1月药物获得中国药监局批准上市（乐意保® 仑卡奈单抗）。
3、Donanemab（多奈尼单抗）
礼来公司的Donanemab是第三款上市的β淀粉样蛋白抑制剂。于2024年7月获得美国FDA批准上市（KISUNLA® Donanemab）
根据礼来公司公布了为期6个月的头对头III期临床研究（TRAILBLAZER-ALZ 4）数据。与安慰剂组相比，Donanemab组患者的临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）降低减缓了29%。
2、适应症
3款FDA批准阿尔兹海默病药物
目前FDA已经获批的3款以β淀粉样蛋白为靶点的阿尔兹海默病（AD）药物为：
ADUHELM® Aducanumab 阿杜卡单抗 – 渤健公司
LEQEMBI® lecanemab 乐意保® 仑卡奈单抗 – 卫材公司
KISUNLA® Donanemab 多奈尼单抗 – 礼来公司
3、图像记忆
卡车上的一袋淀粉，代表药物靶点β淀粉样蛋白。
破碎的头像，代表老年痴呆患者，阿尔兹海默病。
阿杜开着卡车代表阿杜卡单抗。
轮子卡住，代表仑卡奈单抗。
很多声纳尼，代表多奈尼单抗。
你记住了么
