记住FDA生物药 | 2款BCMA CAR-T | idecabtagene vicleucel,西达基奥仑赛 | 多发性骨髓瘤

用图像记忆的方法,一个药一张图,记住所有FDA批准上市生物制剂的名称,靶点,适应症等信息。

CAR-T 是一种癌症免疫治疗技术,全称为“嵌合抗原受体T细胞治疗”,是利用患者自身的T细胞,通过基因工程技术改造,使其能够识别并攻击癌细胞。

截止目前已经有2款靶点BCMA的CAR-T药物上市,分别为:

  • ABECMA®idecabtagene vicleucel (ide-cel) ,由 BMS 公司开发,2021年获FDA批准上市。尚未在国内引进,音译为艾基维仑赛(无出处);
  • CARVYKTI®ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) (西达基奥仑赛)。由传奇生物公司开发,为我国自主研发,2022年获得FDA批准上市;

2款CAR-T药物靶点均为浆细胞表面BCMA,适应症为多发性骨髓瘤。

1、作用机制

T细胞是人体重要的免疫细胞,它们在免疫系统中发挥着至关重要的作用。

但是T细胞表面受体TCR不能直接识别肿瘤抗原,需要通过主要组织相容性复合物(MHC)分子来识别。

  • CD4+ T细胞识别抗原提呈细胞(APC)表面的MHC II类分子,激活Th细胞分泌细胞因子;
  • CD8+ T细胞识别肿瘤细胞表面MHC I类分子,激活细胞毒性T细胞(CTL)发挥杀伤肿瘤的作用。

由于TCR识别肿瘤抗原受MHC I类分子限制,因此肿瘤细胞容易被免疫系统忽视。

T cell 识别肿瘤细胞需要MHC参与

Trends Cancer . 2022 Aug;8(8):629-631.

抗体连接T cell和肿瘤细胞

Front Chem . 2020 Jul 23;8:622.

常见抗体药物,Fab段的抗原识别区,可以直接识别肿瘤抗原,其Fc段可与T细胞表面Fc受体结合,间接引导T细胞至肿瘤细胞周围,发挥ADCC等作用,杀伤肿瘤细胞。

因此,如将抗体Fab段抗原识别表位直接嵌合进T细胞表面,这样T细胞就能绕过MHC分子的限制,直接识别肿瘤抗原,发挥杀伤作用。

CAR-T 的结构

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01559-z#Fig1

将抗体Fab段的scFv基因与CD3的胞内结构基因融合,注入T细胞内并在T细胞表面表达。

表达的CAR具有识别肿瘤抗原的能力,而胞内CD3则能引导CAR-T细胞的激活和增殖,从而实现对癌细胞的攻击。

普通TCR-T和CAR-T结构区别

https://premier-research.com/blog-a-brief-introduction-to-car-t-cell-therapy/

经过改造后的CAT-T细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原,摆脱MHC I类分子的限制。

CAR-T 制备过程

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/t-cell-transfer-therapy1

采集患者的T细胞2. 制备靶点(如CD19)的CAR基因,并注入T细胞3. T细胞内表达CAR基因,制备CAR-T4. 细胞培养,体外扩增和纯化CAR-T5. 将制备的CAR-T输送回患者体内6. CAR-T在患者体内识别抗原,杀伤肿瘤细胞

CAR-T 的迭代

Anticancer Res . 2021 Mar;41(3):1143-1156.

第一代CAR-T是利用单一的抗原结构域,因其信号传导不足,导致效果欠佳。

第二代CAR-T通过添加共刺激分子,如CD28 或 4-1BB等,来激活T细胞,从而增强CAR-T细胞的活性和持久性。

第三代CAR-T同时添加两个共刺激分子,使CAR-T细胞能够更好地进行信号转导,增强治疗效果。

第四代CAR-T在第三代基础上增加识别肿瘤微环境的分子,如IL-12等,能释放更多的细胞因子,激活更多免疫细胞。称为T细胞重定向用于通用细胞因子杀伤(T-cells redirected for universal cytokine killing;TRUCKs)。

第五代CAR-T疗法将CAR-T细胞与其他免疫细胞(如自然杀伤细胞、树突状细胞等)进行组合,能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。

BCMA CAR-T药物结构

Expert Rev Hematol . 2021 Apr;14(4):377-389.

目前已获FDA批准上市的Ide-Cel和Cilta-Cel,还是在研的Orva-Cel,均为第二代CAR-T药物。其胞内共刺激分子为4-1BB。

2、适应症

2款BCMA CAR-T药物

该药物目前国内暂未批准上市

3、图像记忆

小推车上煮着一锅B细胞,开到了埃及西大街。

小推车代表CAR-T药物。

成熟的B细胞代表药物靶点BCMA(B细胞成熟抗原)。

骷髅头代表药物适应症,多发性骨髓瘤。

埃及和西大街,取谐音,代表两个药物,艾基维仑赛、西达基奥仑赛。

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