记住所有FDA生物药 | CTLA-4融合蛋白 | 阿巴西普、 belatacept 贝拉西普 | 类风湿关节炎等自身免疫病

用图像记忆的方法,一个药一张图,记住所有FDA批准上市生物制剂的名称,靶点,适应症等信息。

上一篇介绍的免疫检查点抑制剂,用于抑制T细胞表面共抑制分子CTLA-4,增加T细胞活性,从而实现抗肿瘤作用。

本篇介绍两款药物也利用CTLA-4靶点,但作用效果相反。

将CTLA-4制备成融合蛋白形式的游离受体,用于抑制T细胞表面的B7第二信号分子,以实现T细胞的抑制,用于治疗自身免疫性疾病。

恩瑞舒® 阿巴西普(Orencia® Abatacept):

由百时美施贵宝(BMS)公司开发和生产。于2005年获FDA批准上市,用于多种自身免疫疾病。国内2020年获批,用于治疗类风湿关节炎(RA)。

NULOJIX® belatacept(贝拉西普):

belatacept(贝拉西普)也是由BMS公司开发,2011年获FDA批准上市,用于预防肾移植器官排斥。国内未上市。

国内康宁杰瑞公司的KN019,是belatacept的生物类似药,目前处于II期临床阶段,KN019的中文名为贝拉西普。

1、作用机制

T细胞激活过程

Nat Clin Pract Rheumatol . 2006 Dec;2(12):654-60.

前篇中已经介绍,T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(如树突状细胞DC)上的抗原结合,启动第一信号。

T细胞表面还存在共刺激受体,如CD28,和抗原递呈细胞表面的共刺激分子,如B7分子家族(CD80/86)相互作用,启动第二信号。

只有当第一信号和第二信号同时存在时,T细胞才会被激活,并开始扩增和释放细胞因子,以引发免疫应答。

另外,T细胞表面还存在共抑制受体,最为常见的共抑制受体是CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)和PD-1(程序性死亡1)。

如CTLA-4与B7(CD80/86)结合启动抑制信号,T细胞的活化和免疫应答会受到抑制。

阿巴西普的结构

阿巴西普是一种可溶性融合蛋白,它由两部分组成:

上半部分为T细胞表面的CTLA-4受体,用于调节T细胞的免疫应答。

下半部分为IgG1抗体的Fc部分,用于增加药物的半衰期和稳定性。

阿巴西普的作用机制

Nat Clin Pract Rheumatol . 2006 Dec;2(12):654-60.

与伊匹木单抗抑制CTLA-4,从而激活免疫不同,阿巴西普结构的上半部分就是T细胞表面的CTLA-4,因此能发挥CTLA-4的功能,与APC表面的B7(CD80/CD86)结合,阻断CD28的第二信号,抑制T淋巴细胞活化。

因此可以用来治疗自身免疫疾病,如类风湿关节炎(RA)和银屑病关节炎(PsA)等。

体外试验中,阿巴西普还可减少T细胞增殖,抑制TNFα、干扰素-γ、白介素-2细胞因子产生。

Belatacept(贝拉西普)

Transplantation . 2009 Mar 27;87(6):926-33.

Belatacept(贝拉西普)是阿巴西普的改进版本,两者仅相差2个氨基酸,但其活性相当于阿巴西普的10倍,能有效地阻断CD28介导的T细胞共刺激信号传递。

在预防肾移植排斥反应方面,belatacept(贝拉西普)显示出比阿巴西普更显著的效果。

2、适应症

CTLA-4融合蛋白FDA适应症

紫色代表目前国内已批准

阿巴西普国内获批适应症为:

与甲氨蝶呤合用,用于对改善病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤(MTX)疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。

3、图像记忆

阿爸的脚被贝壳拉到了地下,关节已经红肿,为防电脑死机,情急之下按下键盘CTRL + ALT +DEL键重启。

阿爸代表阿巴西普。脚代表贝拉西普。

红肿的脚关节,代表类风湿关节炎等自身免疫疾病。

CTRL+ALT死机重启,代表靶点CTLA-4抑制剂。

你记住了么