记住所有FDA生物药 | gp100×CD3 TCR双抗 | Tebentafusp 替本福司 | 葡萄膜黑色素瘤

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KIMMTRAK® tebentafusp 是一种新型双特异性T细胞受体 (TCR) 药物,靶向gp100×CD3。

药物由Immunocore公司开发,2022年获FDA批准上市,用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。

Tebentafusp国内尚未注册申报,一些文献中称为替本福司(音译无出处)。

1、作用机制

gp100是一种抗原分子,最早在胚胎早期出现。它被认为是黑色素瘤相关抗原,在黑素瘤发生过程中,gp100的表达会显著增加。

常规TCR(T细胞受体)在识别和结合肿瘤抗原方面存在一些挑战。包括:

低亲和力:许多肿瘤抗原在细胞表面以极低的浓度呈现,这使得传统的TCR难以有效地与其结合。

免疫逃逸:一些肿瘤细胞可以通过减少或改变它们表面呈现的抗原来逃避免疫系统的监测。这意味着即使TCR识别了抗原,它们也可能无法激活相应的免疫细胞来攻击肿瘤细胞。

ImmTAX 技术

Nat Biotechnol . 2022 Apr;40(4):441-444.

ImmTAX技术是Immunocore公司的核心技术。它由两个主要组成部分构成:

一是经过工程改造的T细胞受体(TCR),具有显著增强的亲和力,能够特异性地识别和结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物(pHLA);

二是抗CD3的单链抗体(scFv),可以招募和激活T细胞,并将它们引导至肿瘤细胞周围,以发挥肿瘤细胞的杀伤作用。

ImmTAX 平台

https://ir.immunocore.com/node/6896/html

ImmTAX平台分子是一种效应抗体片段,旨在模拟人体自然调节免疫系统的机制。这种设计使他们能够开发产生多种免疫应答的候选药物,具体取决于所治疗的疾病。

对于需要增强免疫应答的疾病,比如癌症或传染病,可以应用某些效应成分来引导强效的免疫反应,招募任何T细胞攻击靶向的细胞。

另一方面,对于某些自身免疫性疾病,可以使用抑制性的单链抗体(scFv)来抑制自身免疫系统。ImmTAX平台根据治疗领域的不同以及TCR靶向系统识别的靶标类型和所选择的效应功能,分别命名,包括:

  • ImmTAC平台(Immune mobilizing monoclonal TCRs Against Cancer)
  • ImmTAV平台(Immune mobilizing monoclonal TCRs Against Viruses)
  • ImmTAAI平台(Immune modulating monoclonal TCRs Against AutoImmune disease)

tebentafusp改造过程

J Biomol Screen . 2016 Sep;21(8):769-85.

KIMMTRAK® tebentafusp 是Immunocore公司基于这一核心技术开发的产品。

从野生型T细胞受体(TCR)中生成可溶性的抗癌免疫活化单克隆T细胞受体(ImmTAC)的过程如下:

1、野生的TCR分子来源于体外扩增的特异性抗原T细胞克隆。

2、为了使TCR可溶,需移除TCR的跨膜结构域,并引入新的半胱氨酸残基,以创建二硫键并稳定结构。

3、利用抗体工程技术,对野生型TCR的亲和力进行改造,生成的TCR与抗原肽的亲和力增加一百万倍。

4、增加抗CD3单链可变片段(scFv),以引导它们参与免疫反应。

这一过程的目标是生成可溶性的TCR,极大提高亲和力,识别肿瘤相关抗原,并通过激活T细胞来攻击靶向的肿瘤细胞。

tebentafusp作用机制

Transl Oncol . 2022 Jun;20:101408.

Tebentafusp是一种双特异性抗体,一端靶向黑色素瘤表面的gp100肽,另一端定向T细胞受体的CD3。
激活T细胞释放炎性因子和溶解蛋白,从而直接溶解葡萄膜黑色素瘤肿瘤细胞。

2、适应症

tebentafusp FDA适应症

该药物目前国内暂未批准上市

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见但严重的眼部癌症,起源于眼睛内的色素细胞,通常在视网膜下的葡萄膜层中发生。

3、图像记忆

擅长踢球的日本大空翼,一脚提出3个核辐射球,其中一个变成一张CD。3球均打中葡萄,得100分。

踢球的日本小将+核辐射球,代表药物名称替本福司。

3张CD,命中葡萄(grape)得100分,代表CD3×gp100双抗。

葡萄还代表药物适应症,葡萄膜黑色素瘤。

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